Une casserole d’eau froide a été jetée sur le médicament nucléaire populaire.
Le 4 juin, le recrutement de nouveaux patients du pipeline RYZ101 sous RayzeBio, une acquisition record de BMS, a été suspendu par la société en raison de la pénurie d'approvisionnement en actinide-225 (Ac-225), un nucléide constitutif du RYZ101, qui est un ingrédient clé du RYZ101.
Au niveau national, la dépendance vis-à-vis des importations de matières premières nucléides en amont et la pénurie d'approvisionnement local ont limité le développement de l'industrie, ce qui est devenu le consensus général de l'industrie ; et la suspension du pipeline RYZ101 de RayzeBio a fait vraiment comprendre aux investisseurs qu'il s'agissait d'un problème mondial.
Certes, le leader mondial des médicaments nucléaires Novartis a également souffert d'une pénurie d'approvisionnement en nucléides, ce qui a limité la commercialisation des produits, ce qui a posé un problème majeur.
Comme vous le savez, le Pluvicto de Novartis, premier médicament à couplage nucléaire (RDC) au monde, est en proie à des pénuries de capacité (y compris des pénuries d'isotopes) depuis son lancement. Ce n'est qu'à la fin du mois d'octobre 2023 que la FDA a retiré Pluvicto de la liste des médicaments en pénurie, ce qui n'est qu'un risque de capacité à court terme qui a été levé, et ne signifie pas que l'affaire est conclue.
Novartis accélère également l'aménagement de sa capacité de production de médicaments nucléaires et prévoit d'ici la fin de 2023 de dépenser plus de 600 millions de dollars pour construire un site de production de médicaments nucléaires en Chine. Le nombre actuel de sites de production de médicaments nucléaires de la société a atteint six (le site américain d'Indianapolis a été approuvé par la FDA pour la production début 2024 et est actuellement le plus grand site de production de médicaments nucléaires de Novartis) ; sur la base de la garantie de capacité de production, la société prévoit un pic de ventes de Pluvicto de 2 à 3 milliards de dollars.
Face aux contraintes et aux risques posés par le problème de la capacité nucléaire, il faut aussi sentir les immenses opportunités qu’il recèle.
1. Importance de la production de médicaments nucléaires
En bref, la contradiction fondamentale de la production de médicaments nucléaires provient principalement de plusieurs niveaux : la demi-vie des nucléides qui affecte la production et la distribution, les barrières conditionnelles de la production de nucléides et les difficultés du processus de production de médicaments nucléaires lui-même.
La demi-vie des différents nucléides varie de 0,0018 seconde pour le polonium à 4,5 milliards d'années pour l'uranium. Pour les nucléides thérapeutiques, les demi-vies longues ou courtes ne sont pas adaptées, une période trop courte entraînant des problèmes d'approvisionnement et de production et affectant la durée pendant laquelle un médicament thérapeutique peut agir dans l'organisme, tandis qu'une période trop longue laisse les radiations dans l'organisme pendant de longues périodes, ce qui entraîne une moins bonne observance du traitement par le patient et des risques accrus pour la sécurité.
La demi-vie des nucléides apporte beaucoup de « problèmes ».
L’impact immédiat des courtes demi-vies des nucléides est la nécessité de préserver les aspects de conservation et de transport de la chaîne d’approvisionnement.
Par exemple, le Pluvicto de Novartis est un composé PSMA à petite molécule qui se lie au radionucléide thérapeutique Lu-177, sa durée de conservation dépend donc de la demi-vie du Lu-177, qui est de 6,647 jours, et le Pluvicto lui-même a une durée de conservation d'environ 5 jours, ce qui signifie que le nucléide doit être envoyé à une usine pour être transformé en médicament RDC juste après la production, pendant que le médicament est terminé. Médicament RDC, tandis que le médicament doit être rapidement expédié directement aux patients pour être utilisé une fois la production terminée.
La chaîne industrielle étroitement imbriquée de production, de conservation, de transport et de distribution a imposé des exigences plus élevées à toute entreprise de médicaments nucléaires dans le monde, qui doit non seulement produire des médicaments nucléaires, mais également assurer une distribution rapide et sûre sans erreur.
Il convient de noter que les nucléides sont principalement produits de deux manières : les réacteurs et les accélérateurs. À l'heure actuelle, 80 % des radionucléides médicaux mondiaux sont produits dans des réacteurs, un grand nombre de réacteurs étant concentrés en Europe et aux États-Unis. Au contraire, si l'on met de côté la qualification et la certification, la production et la préparation nationales de nucléides manquent de matériel et de technologie mature. Depuis 2008, seule une petite partie de l'iode est produite dans le pays, et les autres isotopes médicaux dépendent principalement des importations pendant une longue période, ce qui accroît par inadvertance l'instabilité de la chaîne d'approvisionnement et le coût des matières premières pour les nucléides.
Au niveau de la production de médicaments RDC de nouvelle génération, il existe également des barrières élevées et certaines difficultés, non seulement les nucléides mentionnés précédemment nécessitent une production d'équipements spécifiques et l'utilisation d'exigences strictes, et deuxièmement, le RDC en tant que type de médicaments couplés, les difficultés de recherche et développement, le processus de production complexe, les sociétés pharmaceutiques nucléaires doivent avoir une expérience et des capacités d'intégration très solides afin de mener à bien cette série d'arrangements.
En outre, l’approvisionnement et la préparation mondiaux du nucléide représentatif Lu-177 et du nucléide représentatif Ac-225 peuvent également montrer une partie de l’état actuel de la production et de la préparation mondiales de nucléides.
Le Lu-177 est actuellement le nucléide le plus couramment utilisé dans les RDC. Bien que de nombreux fabricants soient en train de définir la capacité des réacteurs nécessaires (dont ITM, Curium, etc.), un grand nombre de médicaments expérimentaux (environ 305 essais cliniques impliquant des produits thérapeutiques marqués au Lu-177- dans le monde) et un grand nombre de réacteurs approchant la fin de leur durée de vie utile ont mis le Lu-177 en danger de pénurie.
D'autre part, la situation de dépendance de longue date vis-à-vis du Lu-177 importé s'est améliorée en Chine, et il existe déjà des réacteurs nationaux réalisant la production et l'approvisionnement en masse de Lu-177 national.
L'Ac-225 est considéré comme un nouveau choix potentiel de médicament nucléaire thérapeutique, non seulement sa demi-vie d'un jour est plus longue que celle de Lu-177, mais aussi les rayons alpha qu'il libère sont plus faibles en pénétration et plus forts en capacité de destruction, ce qui signifie que le médicament concerné a la possibilité d'une meilleure efficacité et d'une meilleure sécurité si la capacité de ciblage du ligand est appropriée.
Actuellement, plusieurs technologies ont été trouvées pour la production d'Ac-225, mais il n'existe pas encore de technologie capable de réaliser une production de masse à grande échelle pour répondre aux besoins de commercialisation, et un grand nombre de réacteurs nucléaires et d'accélérateurs ont une production annuelle inférieure à 1 curie.
2, les récents cas de fusions, acquisitions et investissements dans le domaine des médicaments nucléaires commencent à émerger
Récemment, le noyau des cas d'investissement et de fusions et acquisitions dans le domaine des médicaments nucléaires, en plus des grandes sociétés pharmaceutiques afin d'obtenir davantage de médicaments nucléaires potentiels ou de pipeline RDC, la capacité de production de la cible de fusions et acquisitions est également de plus en plus soulignée.
Les deux accords d'AZ pour FusionPharmaceuticals et NucleusRadioPharma expriment sa « soif de talents » dans le domaine des médicaments nucléaires, tout en tirant pleinement les leçons de la capacité de production insuffisante de Novartis Pluvicto en tant que précurseur.
Le pipeline clinique principal de Fusion, FPI-2265, présente un fort potentiel pour la thérapie de base de Pluvicto, et le pipeline de thérapie ciblée sur les nucléotides α (TAT), FPI-2068, est plus prometteur.
On oublie souvent que l'usine Fusion dispose de capacités de fabrication de TAT à l'échelle clinique et commerciale et qu'elle devrait être en mesure de produire jusqu'à 100 000 doses par an. Les dernières nouvelles montrent que l'usine de fabrication de la société a terminé la validation GMP et produit la première dose clinique de thérapie ciblée ɑ Nucleus.
L'investissement d'AZ dans Nucleus, un CDMO de médicaments nucléaires dont les opérations vont de la formulation et du développement analytique aux dépôts réglementaires et au développement et à la fabrication de radiothérapie ciblée, vise également à construire un réseau de chaîne d'approvisionnement visant à expédier, suivre et livrer les matériaux aux patients plus rapidement et plus efficacement.
Le géant Novartis renforce également sa propre capacité d'approvisionnement et, en plus de construire un grand nombre de ses propres installations, il a acquis en mai la société pharmaceutique nucléaire MarianaOncology. Le pipeline principal de Mariana est MC-339, un mécanisme permettant à une petite molécule peptidique de transporter un actinium radioactif (Ac) comme charge utile, qui est actuellement en phase pré- et post-Ind.
Novartis a souligné que l'acquisition de Mariana était principalement motivée par sa capacité à fournir des médicaments nucléaires cliniques, et que Mariana avait déjà établi sa propre usine de fabrication, et l'ajout de Mariana pourrait donner un coup de pouce à court terme à la capacité de production de médicaments nucléaires de Novartis.
En plus des géants MNC familiers, les leaders européens et américains de la médecine nucléaire convergent également rapidement leurs capacités de production. En avril, Curium a proposé d'acquérir Monrol, afin d'étendre considérablement la capacité de Lu-177 et la couverture du réseau PET.
3. Possibilités potentielles de fusions et acquisitions ou de croissance
Toutes les tendances convergent vers une conclusion : les actifs nucléaires nationaux et étrangers dotés de capacités de production et de technologies de production avancées sont très susceptibles de devenir des cibles potentielles de fusions et acquisitions. De retour au pays, avec la rupture de la glace dans le développement de nouveaux produits nucléaires, les produits nucléaires traditionnels de soutien aux principaux produits nucléaires connaîtront une vitalité vigoureuse.
De la tendance mondiale du nouveau nucléaire, Ac-225 et Pb-212 suivent actuellement Lu-177 après la direction populaire de la R&D, mais aussi au cours des 10 dernières années, les médicaments les plus prometteurs dans la phase de commercialisation du domaine, la probabilité de fusions et acquisitions est très élevée.
(Propriétés de désintégration des nucléides émetteurs alpha médicaux)
ActiniumPharmaceuticals, une société de biotechnologie connue pour sa technologie Ac-225, est également un leader mondial dans le domaine des couplages anticorps-rayonnement (ARC). Bien qu'une demande de commercialisation ait déjà été déposée pour son pipeline principal, Iomab-B, ses indications choisies sont principalement les tumeurs hématologiques (AML), ce qui limite quelque peu son imagination commerciale future.
Plus particulièrement, Actinium possède la méthode de production d'Ac-225 par cyclotron et la méthode de production d'Ac-225 avec une grande pureté, qui peut être moins chère et plus productive à l'échelle commerciale ; la société a également mis au point la technologie brevetée pertinente pour les difficultés de cette méthode de production (purification et récupération d'autres impuretés).
PerspectiveTherapeutics est également une société pharmaceutique nucléaire dédiée à la découverte et au développement de médicaments à base de particules alpha, avec sa technologie phare centrée sur le domaine Pb-212.
À l'heure actuelle, les principaux projets cliniques de la société sont VMT- -NET (ciblant SSTR2), VMT01 (ciblant MC1R), PSV359 (ciblant FAP-a), respectivement, pour le traitement des tumeurs neuroendocrines, du mélanome et des espèces pan-tumorales, et un certain nombre de données cliniques seront annoncées au troisième trimestre 2024.
Du côté de la production, la société a signé un contrat d'approvisionnement en matières premières de 10- ans avec le Centre national américain pour le développement des isotopes et a acquis le site de fabrication de Lantheus dans le New Jersey. Tout en coopérant avec le CDMO, la société prévoit de continuer à étendre sa propre capacité d'approvisionnement.
En regardant en arrière en Chine, les nouveaux médicaments RDC ne sont pas encore entrés dans la phase de commercialisation, mais en regardant vers l'avenir, les leaders traditionnels du soutien aux médicaments nucléaires occuperont toujours un énorme avantage, les principales entreprises étant China Tongyue et Dongcheng Pharmaceuticals.
La Chine, avec Spoke et Dongcheng Pharmaceuticals dans le pays, dispose d'une configuration intégrée de médicaments nucléaires, non seulement avec les produits de médicaments nucléaires répertoriés et la plate-forme de R&D, mais également avec la base de production de nucléides et le réseau de plates-formes de distribution.
En outre, Yuanda Pharmaceutical, grâce à des années d'émergence de mise en page, un chiffre d'affaires du segment des médicaments nucléaires de 2023 de 220 millions de dollars de Hong Kong, un taux de croissance de près de 300 %, la future commercialisation des produits et une variété d'introduction de livraison de pipeline accéléreront l'éclatement de ses revenus.
Conclusion : la bulle des médicaments nucléaires existe, mais elle est loin d'être suffisante pour éclater, et avec la résolution du problème des médicaments thérapeutiques à base d'oligonucléides, la probabilité est grande que naisse la bombe médicamenteuse dont Pluvicto est aussi un poids lourd.
L’opportunité d’événements de fusions et acquisitions doit toujours être présente.
